W. Otto, G. Lotter, R. Ganzer, A. Borchardt, S. Denzinger, Onkologische Sprechstunde der Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg. Nach Harnblasen-, Prostata-, Penis- und Hodenkarzinom steht diesmal die systemische Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms im Mittelpunkt unserer Serie zu üblichen Therapieschemata von fortgeschrittenen urologischen Tumoren. Lange Zeit waren keine wirksamen Medikamente für das metastasierte Nierenzellkarzinom bekannt. Die Etablierung antiangiogenetischer Therapieansätze hat sich inzwischen als eine wirkungsvolle Behandlungsform dieser Erkrankung erwiesen.

Wann ist der Zeitpunkt für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms?

Das Nierenzellkarzinom ist die dritthäufigste maligne Tumorerkrankung des Menschen auf urologischem Gebiet. Etwa 10 von 100.000 Einwohnern entwickeln ein Nierenzellkarzinom, davon sind bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ca. 20% lokal oder systemisch fortgeschrittene Tumoren [1,2]. Weitere 10-20% entwickeln im Verlauf Metastasen, die vorrangig Lunge, Lymphknoten, Leber und Knochen befallen [2,3]. Die operative Entfernung des Primärtumors ist in allen Stadien elementarer Bestandteil der Therapie mit der Zielsetzung der Tumorlastreduktion. Alle anderen Therapieoptionen wie Strahlentherapie (nur lokale Anwendung bei Frakturgefahr), Chemotherapie (kaum wirksam beim Nierenzellkarzinom), Immuntherapie oder antiangiogenetische Behandlungsansätze kommen nur beim metastasierten Krankheitsstadium in Frage. Aufgrund der mehr oder weniger stark eingeschränkten Wirksamkeit dieser Therapien ist diese Erkrankungssituation als palliativ anzusehen, klassische adjuvante Therapien sind beim Nierenzellkarzinom nicht bekannt [3]. Zur Prognoseeinschätzung dieser Patienten entwickelten Motzer et al. einen Score aus den fünf Parametern Performancestatus <80%, LDH > 1,5fach, Hämoglobin < 10g/dl, Serumcalcium > 10mg/dl und Metastasenentstehung innerhalb eines Jahres [4]. Liegt keiner dieser Faktoren vor, so wird von einer günstigen Prognosegruppe mit einem mittleren Überleben von 30 Monaten ausgegangen, ab 3 vorliegenden Parametern ist die Prognose schlecht (5 Monate).


Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Neben der klassischen Immuntherapie mit Interferon-α und Interleukin-2 steht heute die Behandlung mit so genannten Target-Therapeutika im Vordergrund der Therapie von metastasierten Nierenzellkarzinomen. Sunitinib, Sorafenib und Bevacizumab zeigten in Studien durch Störung des VEGF/PDGF-Pfads und damit der Angioneogenese genauso wie der mTOR-Inhibitor Temsirolimus deutlich besseres Ansprechen als die Immuntherapeutika [2]. Je nach Risikoprofil wird die eine oder andere Substanz empfohlen. Sunitinib für Patienten mit günstigem und intermediärem Risiko, Sorafenib im Falle von Nichtansprechen auf Sunitinib und Temsirolimus bzw. Bevacizumab bei ungünstiger Prognose nach dem Motzer-Kriterienscore.


Behandlung von Patienten mit günstigem und intermediärem Risikoprofil mit Sunitinib

Das Target-Therapeutikum Sunitinib (Sutent®) wirkt als Rezeptorblocker der Tyrosinkinasen VEGFR 1-3, PDGFR-alfa und -ß, KIT und FLT3 und führt durch Hemmung der Endothelentstehung zur Antiangiogenese. Es wird von den gängigen Leitlinien als Mittel der ersten Wahl in der Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit guter und intermediärer Prognose empfohlen. In einer Phase-III-Studie wurde Sunitinib in der Dosis 50 mg p.o. gegen die einstige Standardtherapie mit Interferon-alfa (3 x 9 Mio. IE pro Woche) getestet, wobei das mediane progressfreie Überleben mit 11 Monaten für Sunitinib deutlich über dem von Interferon-alfa mit 4 Monaten lag [5]. Die Therapie wird zulassungsbedingt stets 4 Wochen täglich verabreicht und von zweiwöchiger Pause unterbrochen. Wöchentliche Laborkontrollen gehören ebenso wie tägliche Blutdruckkontrollen und gelegentliche EKG-Kontrollen zu den erforderlichen Routineuntersuchungen [4]. Zu relevanten Nebenwirkungen siehe Tabelle 1. Nach zwei 4-Wochenzyklen erfolgt in der Regel ein erstes Staging zur Feststellung des Behandlungserfolgs.




Tab. 1: Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade) unter Sunitinib-Therapie [nach 4]


Bei Progress unter Sunitinib: Behandlung mit Sorafenib

Entgegen der Therapie mit Sunitinib konnte beim Vergleich von Sorafenib (Nexavar®) in der Dosis 2 x 400 mg p.o. mit Interferon-alfa keine statistisch signifikante Verbesserung der Prognose erzielt werden. Aufgrund dessen und der Tatsache, dass in einer anderen Studie die Häufigkeit einer partiellen Remission (2% vs. 0%) und die Dauer des progressionsfreien Überlebens (5,5 vs. 2,8 Monate) unter Sorafenib im Vergleich besser war, gilt die Therapie mit diesem Wirkstoff als second-line-Behandlung [6,7]. Tägliche Blutdruckmessungen und wöchentliche Serumlaboruntersuchungen wie unter Sunitinib gehören zu den die Therapie begleitenden Maßnahmen [4]. Alle relevanten Nebenwirkungen finden Sie in Tabelle 2. Nach einer Gabe des Medikaments über 8 Wochen folgt in der Regel zwei Wochen später ein Staging-CT zur Ermittlung des Therapieansprechens.




Tab. 2: Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade) unter Sorafenib-Therapie [nach 4]

Mittel gegen das metastasierte Nierenzellkarzinom mit ungünstiger Prognose: Temsirolimus und Bevacizumab
Patienten, bei denen ein metastasiertes Nierenzellkarzinom mit schlechter Prognose bzw. Progress unter anderen systemischen Therapien festgestellt wurde, werden Behandlungen mit dem mTOR (Serin-/Threonin-Kinase)-Inhibitor Temsirolimus (Torisel®) oder dem VFGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin®) empfohlen. In der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit ungünstiger Risikokonstellation konnte eine Phase-III-Studie, die Interleukin-Therapie mit Temsirolimus verglich, eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens von sieben auf elf Monate beweisen [8]. Wöchentliche Gaben von 25 mg i.v. müssen flankiert sein von Serumlaborkontrollen wie bei der Einnahme von Sunitinib und Sorafenib, ergänzt um eine Untersuchung der Blutfette. Zudem sind regelmäßige Blutdruckkontrollen und bei vorbekannten Kardiomyopathien EKG-Untersuchungen erforderlich [4].

Bevacizumab wird in der Dosis von 10 mg/kg KG i.v., begleitet von 3maligen s.c.-Gaben von Interferon-alfa wöchentlich, in zweiwöchigen Zyklen (Beginn des 2. Zyklus an Tag 15) verabreicht [9]. Neben dem üblichen Targettherapie-Kontrolllabor wird eine zweiwöchige Proteinkontrolle im Urinstatus empfohlen, zudem zweimonatige EKG-Untersuchungen. Nebenwirkungen von Temsirolimus und Bevacizumab sind in den Tabellen 3 und 4 zu finden. Eine Therapieevaluation mittels Staging-CT erfolgt in der Regel nach 8 (Temsirolimus) bzw. 4 Zyklen (Bevacizumab).




Tab. 3: Typische Nebenwirkungen unter Temsirolimus-Therapie




Tab. 4: Typische Nebenwirkungen unter Bevacizumab-Therapie


Fazit

Die Behandlung metastasierter Nierenzellkarzinome war lange Zeit eine frustrane Angelegenheit. Auch heute ist die Prognose dieser Patienten im Allgemeinen schlecht, jedoch konnten durch Etablierung von Targettherapeutika deutliche Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens insbesondere unter Verwendung von Sunitinib und Sorafenib erzielt werden. Grundvoraussetzung ist eine engmaschige Kontrolle von Serumlabor, Blutdruck und Herzerregungsleitungssystem sowie das Erkennen ernster Nebenwirkungen, die Dosisreduktion bzw. Therapieabbruch zur Folge haben können.










Literatur

1. Wunderlich H., Schumann S., Jantitzky V., Moravek P., Podhola M., Kosmehl H., Schubert J.: Increase of Renal Cell Carcinoma Incidence in Central Europe. Eur Urol, 33: 538-541, 1998
2. Heidenreich A., Hallek M.: Systemische Therapie urologischer Tumoren – Ein Ratgeber für den klinischen Alltag. Uni-Med Verlag, Bremen; 2008.
3. Oberneder R., Wagner H., Siebels M., Stieber P., Busch M., Weiss M.: Nierenzellkarzinom. In: Manual Urogenitale Tumoren. Zuckschwerdt, München, 79-97, 2003
4. Retz M., Gschwend J.: Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie. Springer Medizin Verlag, Heidelberg; 2008.
5. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med, 11; 356:115-24, 2007
6. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 11; 356:125-34, 2007
7. Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL, Gore M, Desai AA, Patnaik A, Xiong HQ, Rowinsky E, Abbruzzese JL, Xia C, Simantov R, Schwartz B, O‘Dwyer PJ. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 24:2505-12, 2006
8. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 20:289-96, 2002
9. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet, 370:2103-11, 2007