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13.07.2005 |
Infos für Ärzte |
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Hautkrebs: Neues Wirkprinzip des innovativen Immunmodulators Imiquimod |
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Tumoren der Haut werden bislang vor allem chirurgisch entfernt. Einige dieser Tumoren können jetzt mit dem topischen Immunmodulator Imiquimod schmerz- und narbenfrei zur Abheilung gebracht werden – ganz ohne invasive Intervention. Jetzt haben Wissenschaftler aus Deutschland neben der bekannten Aktivierung der zellulären Immunität durch Imiquimod ein weiteres Wirkprinzip entdeckt: die Induktion der Apoptose.
"Dabei handelt es sich um ein aufregendes therapeutisches Konzept, von dem Patienten mit verschiedenen Formen von Hautkrebs profitieren könnten", erläutert Prof. Michael P. Schön vom Rudolf-Virchow-Zentrum und der Hautklinik der Universität Würzburg.
Imiquimod, so das Ergebnis einer aktuellen Studie (1), ist die erste zugelassene topisch anzuwendende Substanz, die in Tumorzellen der Haut Apoptose induziert und dabei wahrscheinlich Mechanismen außer Kraft setzt, mit denen sich maligne Tumoren der Apoptose entziehen. Prof. Schön: "Im Vergleich zu unbehandelten kultivierten Tumorzellen führte Imiquimod zu einer Erhöhung der zellulären Apoptose um 150 bis 750 Prozent." Der Einfluß auf normale Keratinozyten war nur gering. Imiquimod scheint eine direkte antineoplastische Aktivität zu besitzen, ohne gesundes Gewebe anzugreifen. Dies wurde sowohl in vitro in Gewebekulturen aus Tumorzellen als auch in vivo bei Patienten mit superfiziellem Basalzellkarzinom (BCC) festgestellt.
Imiquimod macht Tumorzelle für proapoptotische Signale empfänglich
Zellen, die sich unkontrolliert teilen und zu Tumoren heranwachsen könnten, werden normalerweise durch ein kompliziertes System von Signalen und Botenstoffen in die Selbstzerstörung getrieben. Ist das Prinzip des programmierten Zelltods – die Apoptose – gestört, beschleunigt dies das Tumorwachstum, weil die malignen Zellen auf Apoptose-Signale nicht mehr reagieren. Ein wichtiges signalgebendes Molekül ist das mitochondriale Cytochrom C, dessen Aktivität durch das Verhältnis pro-apoptotischer und anti-apopto-tischer Moleküle reguliert wird. Cytochrom C wird von den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, freigesetzt und löst durch Aktivierung eiweißspaltender Enzyme den Zelltod aus. Imiquimod führt zur Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien und somit zur Einleitung der Apoptose-Kaskade in Tumorzellen, so die Ergebnisse von Prof. Schöns Arbeitsgruppe.
Inzidenz von BCC steigt jährlich um bis zu sechs Prozent
Der Anstieg von niedrig malignen Hauttumoren wie Basalzellkarzinomen (BCC) ist dramatisch. Mit einer Inzidenz von bis zu 130 pro 100.000 Einwohner in Nordeuropa ist BCC etwa zehn Mal so häufig wie das gefürchtete maligne Melanom; Experten rechnen allein für Deutschland mit jährlich über 100.000 neuen BCC-Erkrankungen. Seit den 60er Jahren werden jährliche Steigerungsraten von bis zu sechs Prozent verzeichnet. Hauptursachen für die Entstehung von BCC sind Mutationen der Zell-DNA und eine gleichzeitig bestehende Schwächung des kutanen Immunsystems durch UV-Licht.
Imiquimod bei bis zu 82 Prozent der Patienten erfolgreich
Als bisherige Standardtherapie gilt die chirurgische Exzision des verdächtigen Hautareals. Weitere Methoden sind die Kryotherapie oder das Entfernen des bösartigen Gewebes mit Kürettage oder elektrischer Schlinge. Nachteile bei allen Verfahren: Sie sind aufwendig, schmerzhaft und hinterlassen Narben. Eine neue therapeutische Option für bestimmte Hauttumoren ist die Behandlung mit dem Immunmodulator Imiquimod. Patienten mit superfiziellem Basalzellkarzinom wurden in verschiedenen Phase-III-Studien sechs Wochen mit Imiquimod (Aldara® 5% Creme) behandelt. 12 Wochen später waren bei bis zu 82 Prozent der Patienten histologisch keine Anzeichen für ein Basalzellkarzinom mehr nachweisbar(2).
Über die Wirkungsweise von Imiquimod war bisher vor allem die Aktivierung der gegen Tumorzellen gerichteten Immunreaktion (Th-1-Antwort) bekannt. Von großer Bedeutung für die Aktivierung des Immunsystems durch Imiquimod ist die Freisetzung verschiedener Zytokine, die sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunantwort ankurbeln. Die lokal applizierte Creme bewirkt die Freisetzung von Zytokinen wie Interferon alpha, TNF alpha und Interleukine 2, 6, 8 und 12. Somit provoziert Imiquimod eine lokale Entzündungsreaktion, unter der die Läsionen meist narbenfrei abheilen. Durch die Imiquimod-induzierte Th-1-Immunantwort besteht die Möglichkeit einer Th-1-gerichteten persistierenden Immunantwort, welche vielleicht sogar Rezidive durch eine indirekte Vakzinierung unterbinden kann.
Synergistische Wirkung von zwei Therapieprinzipien
"Das jetzt entdeckte Apoptose-fördernde Prinzip von Imiquimod wirkt wahrscheinlich synergistisch mit der bekannten Stimulation der antitumoralen zellulären Immunantwort", erklärt Prof. Schön (3). Dieser Wirkmechanismus kann sich neben der Therapie von BCC auch bei anderen Indikationen als vorteilhaft erweisen. So sind zum Beispiel erste Untersuchungen an ausgewählten Patienten mit kutanen Metastasen des malignen Melanoms positiv verlaufen.
Aldara® 5% Creme ist in Deutschland für die Behandlung von superfiziellem Basalzellkrebs und von Genitalwarzen (Condylomata accuminata) zugelassen. Die Therapiekosten sind durch die Krankenkassen voll erstattungsfähig.
Literatur:
(1) Schön, M.P. et al., J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1138-49
(2) Geisse, John et.al, J Am Acad Dermatol 2004; 50: 722-33
(3) Schön, M.P. and Schön, M., Apoptosis 2004; 9: 291-293
Quelle: 3M Medica
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Zuletzt geändert am: 13.07.2005 |
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